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Science:癌症研究的“新生代”

(发布时间:2014-10-17  点击:2472)

 来源:生物360

      14年前,当Martin Pule获得富布赖特奖学金并到美国贝勒医学院细胞与基因治疗中心学习时,他从来没有预料到自己会加入到当前最火的癌症研究领域之一:免疫疗法。

在贝勒医学院,PuleMalcolm Brenner的实验室进行培训——Brenner是工程T细胞疗法的先驱之一。2008年,Brenner团队率先发表的文章显示,可以提取来源于有神经母细胞瘤患者的T细胞,用其释放肿瘤特异受体,并将其作为一种疗法再用于患者身上。Pule还记得,当时大多数癌症研究者认为T细胞疗法是空想和不实际的。它不仅繁琐,而且与抗癌抗体疗法相比,似乎不怎么行得通。快进到2014年,免疫疗法却成了十年间,治疗癌症最有前景、最新颖的方法之一。

Pule的职业道路是有代表性的,很多科学家也站在免疫学、基因疗法和癌症岔路口前。Pule获得了医学方面的培训,他的研究重点不仅是一个偶然的决定,还来源于科学的发展。虽然Pule的各种知识与技能大部分来自于他持续的钻研,但是跨学科培训却是当今从事癌症研究新兴领域的科学家的关键词。

癌症研究资助机构强烈地认识到对新型教育和技能组合的需求。美国波士顿大学纳米科学和纳米生物技术中心主任Bennett Goldberg表示,该跨学科中心汇聚来自学术界、产业界的科学家和工程师共同研发生物医药中的纳米技术应用,在过去五年中,生物医学普遍兴起了自然科学和工程学应用的浪潮。

2010年,美国国家癌症研究所(NCI)癌症纳米技术联盟为波士顿大学该中心提供了200万美元的经费,是NCI赞助的六大癌症纳米技术培训项目之一,这为该中心提供了一个良好的起点。NCI发起了多项额外计划,推动纳米技术应用在癌症中的研究,包括卓越纳米技术基金中心和癌症纳米技术平台合作。

不仅是NCI在通过跨学科方法推动癌症新疗法的研发。美国纽约市斯隆凯特林癌症纪念中心(MSKCC)已经建立了多个合作研究中心,专门推广跨科学学科的研究。2010年,美国马萨诸塞州坎布里奇市麻省理工学院的DavidH.Koch癌症综合研究院开始全面运行。其他机构如华盛顿州西雅图市的Fred Hutchinson癌症研究中心提供癌症研究的双导师制。虽然各个机构的跨学科培训或研究方式可能会有所不同,但他们都有同一个目标:鼓励并促进不同科学领域的合作,研发癌症检测和疗法的新方法。其中一些最热烈的活动来自于免疫疗法、纳米技术和表观遗传学。

免疫疗法

数十年来,科学家一直在探索如何利用免疫系统消灭癌症细胞,但在临床上却少有建树。在多年的挫折后,几年前一项临床试验的疗法采用了嵌合抗原受体(CAR——受体用于识别癌症细胞的特定标靶,终于出现了具有前景的结果。

CARs通常包括一部分的单克隆抗体,可以识别特定的肿瘤抗原,并且连接到T细胞内的信号分子。为了使用这些受体作为疗法,T细胞首先必须与患者的血液隔离,并使用基因治疗载体进行间接体内疗法。T细胞一旦回到患者体内,识别并绑定癌症细胞的靶抗原,刺激了信号分子反过来指示T细胞激活、分裂并攻击癌症细胞。

最近,临床试验的惊人结果显示,CAR疗法可以帮助无法进行常规治疗的患者极大地缩小肿瘤,因而癌症免疫疗法在201312月被《科学》杂志称为年度突破news.sciencemag.org/breakthrough-of-the-year-2013)。

不只是科学界感到兴奋,产业界也倍感激动。12月,Fred Hutchinson癌症研究中心、斯隆凯特林癌症纪念中心和儿科领域的西雅图儿童研究所共同协作,开创了位于西雅图的生物技术公司Juno疗法,致力于开发新型的癌症免疫疗法。Juno的最初投资为1.2亿美元,是历史上生物技术新企业最大的种子基金之一。在Juno建立之前,诺华公司曾在2012年与宾夕法尼亚大学签署了研究、发展和商业化靶向CAR免疫疗法、治疗不同类型癌症的独家全球合作协议。

“T细胞工程已经从一个只有少数研究人员小打小闹的家庭作坊变成了一个完全爆发了的领域。”Pule表示。

Pule在结束了贝勒医学院的工作后回到欧洲,完成他的临床培训并在英国伦敦大学学院(UCL)建立了他自己的实验室,现在他已经是UCL癌症研究所血液学的一名临床科学家。Pule的实验室正在协调一个名为先进T细胞工程癌症疗法(ATECT的联盟,这项旨在完善CAR疗法的5年计划获得了欧盟委员会600万欧元(813万美元)的资助。

Pule解释道,大多数T细胞工程方法的设计就是用病毒载体将基因引入细胞。但是ATECT的科学家却将病毒载体技术与其法国巴黎的合作伙伴Cellectis公司研发的基因组工程专利工具结合起来,称作转录激活因子样效应物核酸酶(TALENs),让它们也能够扰乱或去除基因。这种基因编辑技术让研究人员能够扰乱基因,引发患者身体攻击或排斥捐赠的T细胞。

当前,为了避免免疫系统的排斥,CART细胞使用的是每个患者自身的细胞。然而,现成的”T细胞癌症疗法则会消除个性化每个治疗的需要。同时,也会让CAR疗法得以批量生产,极大地有助于人们接触到这个仍然非常复杂的实验疗法。Cellectis当前正在研发多个CART细胞产品成品。

对于求职者来说,免疫疗法的成功意味着机会。现在进入这个领域的最简单方式就是在这个领域的各个中心找到相关的工作。”Pule表示,需要很多种类的人才。其中就有制造受体的分子生物学家和蛋白质工程师、进行体外和临床前研究的免疫学家、制造病毒载体的病毒学家以及可以根据《优质生产规范》生产载体和细胞的有经验的专家。这就是说,很多技术知识和能力就是从工作中得来的。他补充道。

马萨诸塞州坎布里奇市诺华生物医学研究所肿瘤学生物制品负责人Seth A. Ettenberg也同意这一观点。Ettenberg正在组建一支科学家团队,以便于宾夕法尼亚大学的研究人员进行交流,该大学是诺华公司CAR免疫疗法的研发伙伴。我们提问求职者的主要问题是:你有没有故事可以讲?’”他说,在雇佣职业生涯早期的科学家时,诺华所寻找的员工需要展示出他们会提问关于大局的问题,按照假设驱动做严谨的研究。但他也补充,理想状态下,求职者也要有在顶级期刊发表的作品,尽管这一标准基本适用于该公司的各个领域。癌症免疫疗法团队中的另一个独特技能要求是高强度的团队工作。因为细胞疗法仍然处于实验阶段,诺华的免疫学家和细胞生产专家仍需并肩作战。Ettenberg表示,这不同于他们研发小分子和抗体药物的过程,其生产实践已得到了很好的理解。因此,应聘者的沟通技巧是最重要的。

诺华的招聘主管通常首先与应聘者进行多次的电话沟通,然后才邀请其进行当面展示。Ettenberg补充,这个展示可以创造或毁掉一个人的未来。我们真的会关注这个展示的思路设计、他们如何处理各个问题。他们会不会目中无人、不合群,他们在真的不知道的时候会不会说我不知道如果展示进行得顺利,应聘者就会受邀参加一个全天的面试。对于资深科学家来说,跨学科培训对他们将被要求去做的任务来说是很重要的。然而,对于刚刚起步的有创意有激情的科学家来说,有很多技能都能边做边学的,Ettenberg表示。

纳米技术

T细胞工程并不是可能会改变癌症治疗前景的唯一一个新兴技术。纳米技术也有潜力,能够从根本上改变癌症的诊断和治疗方式,纳米技术是以纳米尺度操作物体,创造有全新化学、物理和生物性能的设备。从新的显像剂到药物研发的新模式,癌症纳米医学是癌症研究的另一大爆炸性突破领域。

NCI早在2004年就承认了纳米技术提升癌症治疗与检测的潜力,并建立了NCI癌症纳米技术联盟。NCI联盟除了拥有其他几个纳米技术项目之外,现在还支持癌症纳米技术的9个卓越中心,6个癌症纳米技术培训项目和12个癌症纳米技术平台研究合作,旨在解决癌症的主要障碍和基础问题。

Koch癌症综合研究院,NCI联盟基金获得者Angela Belcher正在研究如何提升癌组织的纳米图像。现行的方法是采用计算机断层扫描、磁共振成像或超声波对软组织进行成像。Belcher的实验室正在努力研发一种更加便宜的方法,与当前技术相比,可以为更小且深埋在组织内的肿瘤进行成像。她的方法是使用转基因的噬菌体绑定特定癌症细胞受体,其携带的单个碳纳米管在暴露于近红外光线时会发荧光。她表示,她的团队已经展示了该技术能够将动物组织的成像深度加至3厘米,但应该能够加深至10厘米。

“Angie(译注:指Angela Belcher)是我们所需要的人才类型中很好的范例。”Koch研究院的Tyler Jacks表示,她具有深厚的材料科学背景,同时也参与到生命科学和工程学相结合的工作中。

Belcher接受的是材料化学的培训,并在麻省理工学院的材料科学和生物工程学系联合任职。她两年半前接受了这一联合任职,在此之前她与麻省理工学院生物医学工程师Bob Langer在有关癌症的项目上进行合作。在Koch研究院,她的任务是使用工程学解决癌症研究者的挑战。Belcher表示,Koch的交叉学科氛围非常适合她,因为她一直得到的是跨学科的培训,她早在加州大学读本科时就设计了自己的专业。我一直问这个问题:哪些不同的学科对于解决你想解决的问题有帮助?她解释说。

另一方面,Daniel Heller却以几乎完全来自于自然学科的背景加入到癌症纳米医学的队伍中。Heller在结束了伊利诺伊大学厄本那香槟分校的化学博士学习后,来到了MSKCC的分子药理学和化学项目。除了在麻省理工学院Bob Langer的实验室中的短期任务,他从没有在生物医学中工作过。

Heller加入MSKCC几乎可以算是意外。他在麻省理工学院的一次会议上见到了未来的MSKCC系主任,系主任建议他申请这份工作。我从没想过斯隆凯特林甚至是一个选项。”Heller回忆道,他以前一直只申请高校的工作。回想起来,这不仅对我来说是最好的地方,可能对很多甚至不知道这个地方的人来说也是最好的地方,他表示。

原因是需求。在大多数工程学系,有很多人在做锤子,但附近并没有多少钉子。”Heller解释说,现在,我所在的地方有很多的钉子,我是其中少数的锤子之一。这是非常特殊的一个位置。

MSKCCHeller致力于研发纳米级分子传感器及靶向治疗。例如,他的团队当前正在碳纳米管中制作光学传感器,为了量化活细胞中的代谢物水平,这个工具并没有现有的匹配物。的确,他的实验室中大多数项目包括创制工具,让科学家能够研究由于过去技术达不到而导致的不可能。在寻找项目思路的过程中,Heller发现与现场的癌症临床医生保持随时的交流,让他能够更容易地理解他的任务所需要解决的问题。

Heller所在实验室的专业人员五花八门,包括物理学家、化学家和生物学家。这种跨学科的团队往往在最初存在语言障碍,但随着团队工作与磨合,这种障碍会逐渐消失。团队协作是关键,他说:你不能太内向。对于在任意一个学科工作并想要加入癌症研究的科学家来说,在不明显的领域和地方都存在着机会。与距离你工作领域非常远的其他地方的人进行交流。”Heller建议。

表观遗传学

改变癌症细胞表观基因组的干预措施展示了癌症疗法的另外一种新方式。一个细胞的表观基因组是基因修饰的第二级,并不影响基因的完整性,但是影响它们表达的时间和地点。至于改变遗传密码的突变,表观遗传异常也可以导致癌症。然而,不同于基因突变,表观遗传改变是可逆的,也就潜在地可以通过治疗校正。根据clinicaltrials.gov现有的数据显示,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了4种改变细胞表观遗传特征以治疗癌症的药物,至少有30种试验药正在进行癌症临床试验。

在英国剑桥大学格登研究所,Tony Kouzarides与两个不同制药公司合作研发治疗癌症的表观遗传药物。他与产业界的合作是源于几年前与制药巨头葛兰素史克(GSK)的成功合作,其中他展示了该公司研发的治疗炎症的表观基因药物实际上对白血病细胞有主动抵抗作用,特别是婴儿白血病中最常见的混合系白血病。这个药物模仿了骨髓细胞中的表观遗传标记,阻止引发白血病的细胞被激活,现正在临床试验中。当公司在这个领域缺少专家的时候,我们帮助(GSK)理解了药物的作用机理。”Kouzarides表示。

Kouzarides接受了生物学的培训,并在剑桥大学病理学系的病毒方向获得了博士学位。然而, 在过去几年中,他成为了癌症遗传学的专家。今天,他的实验室专注于组合DNA的组蛋白表观遗传学,并研究表观遗传机制如何控制癌症细胞种的基因表达。他表示,现今他团队的工作需要非常广泛的技能。例如,如果他的一个研究人员确定了一个重要的癌症相关的信号通路,他们会得益于化学知识,因此可以与拥有分子库并瞄准他们感兴趣的通路的公司进行需求的交流。他们可能也要与癌症临床医师互动并生成疾病的模型以更好地了解这一通路。

Kouzarides并不是建议想要投身于癌症表观遗传学的人成为万金油。事实相反,每个人都有自己从事的一种科学,没有人可以什么都做。他解释道,当然有一到两个主要技能是重要的,但其他都可以从合作中获得。

波士顿大学的Goldberg也表示同意。你必须在一个领域有所深入,才能发展科学的敏感性。他说,因为只有深入某个领域才会有这种自信。此后才能去发展其他领域的广度,他解释,这也是纳米技术培训项目所提供的。

表观遗传学、癌症纳米医学和免疫疗法虽然都是癌症研究的重要新方向,但癌症研究肯定不仅限于此。例如,Koch研究院获得NCI的资助去建立癌症系统生物学的跨学科培训项目和一个自然科学肿瘤中心 ,并引入网络理论、数学和计算模型对癌症研究产生影响。为了在这些领域的交叉路口更好地工作,拥有非常广阔的视野越来越引人注意Jack表示。

对于任何一门科学学科毕业并对癌症研究感兴趣的博士生来说,有很多方式能够获得广阔的视野,包括交叉学科奖金。该奖金要求学生选择不同学科的导师、选择自己领域之外的博士后项目以及机构培训项目。据Jack表示,任何类型的交叉学科培训是一个让你投入到愈发重要的事物的好时机。

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