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间充质干细胞治疗骨关节炎软骨损伤:作用、应用

(发布时间:2021-04-29  点击:49)

 

骨关节炎是一种关节退行性疾病,主要以关节软骨退化损伤为特征。关节软骨损伤后不能自愈,目前治疗骨关节炎软骨损伤的方法不能让人满意。研究发现间充质干细胞是一种具有组织修复、抗炎和免疫调节功能的多功能干细胞,从而比较理想的适用于骨关节炎软骨再生治疗。

最近发现间充质干细胞外泌体治疗骨关节炎也成为一种新兴疗法被学者们广泛关注。

目前治疗软骨损伤的方法有药物治疗、手术治疗和自体软骨细胞移植。药物治疗主要包括使用非类固醇类抗炎药、金属蛋白酶抑制剂、关节腔注射糖皮质激素和关节腔注射透明质酸,手术方法主要有骨髓刺激(微骨折或软骨下钻孔)、骨软骨移植、人工关节置换术,药物疗法和手术治疗只能起到缓解作用,而不能促进受损关节软骨的再生。

随着组织工程和细胞再生技术的发展,基于细胞疗法修复受损软骨取得了令人鼓舞的效果。1994年BRITTBERG等首次使用自体软骨细胞移植促进受损关节软骨再生,此后20多年来自体软骨细胞移植一直被用于软骨损伤的修复。然而,这项技术需要对患者进行软骨活检,这是一个具有侵入性的过程,并且来自供者的软骨细胞在培养过程中会发生分化,同时伴有软骨特异性基因表达下调以及移植后在体内存活时间有限等缺陷,使得自体软骨细胞移植在临床中的应用受到限制。

近年来,研究者们发现间充质干细胞可通过其自身的抗炎和免疫调节能力以及分泌各种生物活性因子来调节软骨受损部位局部微环境,保护软骨免受进一步破坏,这提示间充质干细胞可作为骨关节炎软骨再生治疗的理想种子细胞。

间充质干细胞能够向软骨细胞分化,能分泌细胞外基质合成所需的营养物质,生物材料具有精确的形状和显微结构,性能稳定、无毒、生物相容性好,与间充质干细胞植入软骨缺损部位后可降解,有助于间充质干细胞的软骨分化从而促进新软骨的形成,二者联用后可以更好地发挥软骨修复作用。

目前最常见的支架生物材料有胶原蛋白凝胶、琼脂糖、富血小板纤维蛋白凝胶和3D支架等,这种组织工程方法已在动物软骨损伤模型中取得较好的效果,其临床研究也已展开。

间充质干细胞在治疗骨关节炎软骨损伤中的应用:

在已经开展的临床试验中,也已证明通过手术将间充质干细胞植入局灶性关节软骨缺损部位可以改善骨关节炎患者的症状并使关节软骨再生。2010年NEJADNIK等比较自体软骨细胞移植与自体骨髓间充质干细胞移植治疗骨关节炎患者的临床疗效,他们使用自体软骨细胞或自体骨髓间充质干细胞对72例骨关节炎患者进行治疗(这些患者经临床检查和MRI诊断发现股骨髁和髌骨发生软骨病变),结果发现2种细胞治疗后患者的关节软骨均出现再生,生活质量明显改善,说明应用骨髓间充质干细胞修复关节软骨与应用软骨细胞修复关节软骨一样有效。

基于骨髓间充质干细胞的治疗侵入性低,所以显著降低了患者不良反应和手术成本。WAKITANI 等进行了首次大规模临床试验研究,共有41例骨关节炎患者参与(经MRI检测发现患者髌骨层软骨缺损),他们将包埋在胶原蛋白凝胶中的自体骨髓间充质干细胞植入骨关节炎患者的软骨缺损部位,对患者定期进行随访,结果发现对照组和骨髓间充质干细胞组患者关节功能均得到改善,但只有骨髓间充质干细胞组才观察到患者软骨缺损处有透明软骨新生。

KOH等将脂肪间充质干细胞移植到35例骨关节炎患者膝关节软骨病变处,并使用关节镜手术评估修复效果,在植入脂肪间充质干细胞后的2年时间内对患者进行随访,并无任何不良反应发生,国际软骨修复评分得到显著改善。组织工程复合物治疗骨关节炎软骨损伤的临床前和临床研究,见表1。

表1

关节腔直接注射间充质干细胞:

将间充质干细胞与溶媒混合成细胞悬液进行关节注射也是治疗骨关节炎软骨损伤的常用方式。溶媒中富含大量生长因子和营养物质,可促进间充质干细胞的软骨分化和增殖,并对软骨细胞凋亡有一定的保护作用,二者联合注射为间充质干细胞发挥软骨修复作用提供帮助,常用的溶媒包括透明质酸、富血小板血浆、生理血清和磷酸盐缓冲液等。最近,动物实验和临床试验也证明了关节腔内注射间充质干细胞治疗骨关节炎软骨损伤的潜力。关节腔直接注射间充干细胞治疗骨关节炎软骨损伤的临床前和临床研究,见表2。

表2

间充质干细胞外泌体在骨关节炎中的潜在应用:

近年来发现间充质干细胞自身分泌的细胞外囊泡在软骨修复过程中起着很大的作用,这为间充质干细胞治疗骨关节炎软骨损伤提供新的视角。细胞外囊泡是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构统称,根据其直径不同,可分外泌体、微囊泡、凋亡小体和癌小体。外泌体和微囊泡都属于细胞外囊泡,它们的主要区别在于外泌体是通过多泡体与质膜融合释放出来的,其直径为30-150nm,微囊泡从质膜上直接脱落,直径为100-1000nm。

目前对外泌体的研究最为深入,几乎所有种类的细胞都可分泌外泌体,间充质干细胞外泌体内富含脂质、蛋白质和核酸等生物分子,在功能上延续了间充质干细胞的特性,能作为信号分子传递给其他细胞,从而改变其他细胞的功能。

已有研究表明,间充质干细胞外泌体可以促进心脏、肝脏和皮肤组织的修复。临床前研究也表明间充质干细胞外泌体可介导软骨修复和再生。间充质干细胞外泌体治疗骨关节炎软骨损伤的临床前研究,见表3。

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