2015 ASCO肿瘤免疫疗法最新进展

来源：生物探索

免疫检查点单抗大放异彩
        引言：全球目前两个最新的免疫检查点（PD-1/PD-L1)单抗产品已经获准上市，分别是百时美施贵宝的nivolumab(商品名Opdivo)和默沙东的pembrolizumab(商品名Keytruda)，其治疗效果在恶性黑色素瘤上的优异表现，引发了极大的市场需求。同时，2015年的ASCO年会上，PD1/PD-L1单抗大放异彩，在非小细胞肺癌等其他适应症上效果同样显著，我们在此仅整理了默沙东、阿斯利康等大药厂公布的最新临床实验结果，这些进展初步显示了免疫检查点单抗在更多肿瘤治疗领域展现的巨大潜力。

CAR-T细胞疗法进展喜人
        看点一：实体瘤治疗有效，安全性可控
        引言：CAR-T细胞在治疗急性B细胞白血病的效果惊人，完全缓解率达90%（发表于2014年），但其在实体瘤上的治疗效果仍有待探究。另一方面，CAR-T细胞疗法仍然面临着回输后细胞衰减、细胞因子释放综合症（细胞因子风暴）等严重副反应问题。2015年的ASCO年会上发表的研究成果，在以上问题上取得了可喜的进展，预示着细胞免疫疗法更多的可能性。
        1、美国贝勒医学院（Baylor Colledge of Medicine) 公布了使用表达HER2抗原受体的CAR-T细胞治疗进行性胶质母细胞瘤的临床一期实验结果，结果显示治疗过程病人耐受良好，未出现全身性副作用，HER2-CAR T细胞在外周血中可检测到的时间长达12周。在15个可评估病人中，客观缓解率为33%，其中1人部分缓解，8个月内肿瘤体积缩小62%，1人病程稳定期达4个月，另外三人病程稳定期18-24个月，生存至今。
        2、美国Sloan Kettering癌症中心公布了CAR-T细胞治疗复发及难治性B细胞型非霍奇金淋巴瘤（一种恶性淋巴瘤）的临床一期实验结果，8名患者在大剂量化疗和自体造血干细胞移植后接受治疗,其中5名患者完全缓解（62.5%），病程无进展。部分病人期间经历细胞因子风暴，通过使用 tocilizumab联合皮质类固醇治疗得到有效控制。
        3、宾夕法尼亚大学公布了CAR-T细胞治疗胰腺癌的临床一期实验结果，初步证明了其有效性。所有可评估患者（6名）经PET/CT 检查治疗后SUVmax值下降，意味着肿瘤恶性程度降低， 其中一名患者的肺部转移在接受治疗一个月以后已完全消失。期间所有可评估患者耐受性良好，未出现细胞因子风暴或胸腹膜炎。
        4、宾大的另一项正在进行的临床一期实验中，使用表达CTL019抗原受体的CAR-T细胞治疗晚期多发性骨髓瘤。经检测，病人接受治疗后外周血中CAR-T细胞含量峰值达30-42天。3名可评估患者中，2人完全缓解，1人接受治疗43天后病程进展。实验中出现的副反应包括低丙种球蛋白血症和一级细胞因子释放综合症。
        5、美国Bellicum Pharmaceuticals 公司在CD9或HER2抗原受体CAR-T细胞中增加MyD88和CD4信号元件的表达，发现细胞试验中白细胞介素2水平显著提高，实现CAR-T细胞存活和杀伤能力增强，同时还可以通过诱导开启iCasp9自杀基因实现安全保险。

看点二：通用性、标准化之路更进一步
       引言：目前的细胞疗法都是个体化的，需要使用患者自体的T细胞进行体外转化和培养，不利于实现大规模量产，因此，研究机构正致力于采用健康的异体细胞作为来源，以实现规模化生产。为避免异源T细胞治疗过程中出现的移植物抗宿主反应，需要淋巴细胞清除（lymphodepleting)药物，但同时对过继回输的CAR-T细胞也存在杀伤作用，从而造成过继细胞排斥、宿主组织损伤以及抗肿瘤作用失效等问题。因此开发具有lymphodepleting药物抗药性的CAR-T细胞成为了主要的研究方向。
        1、伦敦大学学院通过同时敲除TCRa和CD52基因，以避免TCR介导的移植物抗宿主反应出现，并使其携带lymphodepleting药物抗药性，此外，通过在T细胞中共表达RQR8基因，使其对美罗华敏感，作为CAR-T细胞治疗的安全保险。其抗肿瘤活性已在体外实验和小鼠模型中得到验证，用于治疗复发性C19阳性的B细胞淋巴瘤的首个人体实验也将展开。
        2、法国Cellectis 公司开发的表达CD123抗原受体的CAR T细胞，类似地敲除了TCRa基因来避免移植物抗宿主反应，同时共表达RQR8基因，使其对美罗华敏感，并在患有急性髓细胞白血病的小鼠模型中验证了其抗肿瘤活性。
        3、此外，Cellectis 公司还开发了具有多重抗药性的CAR T细胞，在多种药物存在的情况下，仍然显示了显著的抗肿瘤作用和极化能力，为大规模使用异源性的CAR T细胞疗法奠定了基础。

ASCO启动最大精准医学研究
        2015年ASCO年宣布了两项大规模精准医学临床研究计划，即ASCO的TAPUR研究（Targeted Agent and Profiling Utilization Registry）和国立癌症研究所的NCI-MATCH研究（Molecular Analysis for Therapy Choice trial (EAY131)）。
TAPUR计划将患者按照肿瘤类型、基因变异情况编入不同的使用药物队列，以评价目前已经上市的5家制药企业的10-15种靶向药物对于存在基因突变靶点的肿瘤（包括晚期实体肿瘤、多发性骨髓瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤）的有效性和毒性。患者招募预计将在2015年年底前开始。
        NCI-MATCH研究II期将会包括20种以上不同的药物或药物组合。每种药物或组合均针对某种特定的基因突变，而每名患者会根据肿瘤样本活检和基因测序结果，接受针对其分子突变的治疗。患者招募从2015年7月开始。
        两项研究的启动是美国精准医学计划进入实质性推进阶段的体现。

        附录：
        完全缓解(CR, complete response)——所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周
        部分缓解(PR, partial response)——靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周
        疾病稳定(SD, stable disease)——靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD
        疾病进展（PD, progressive disease）——靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶
        ORR 客观缓解率(Objective Response Rate)或OR 总缓解率(overall response) =部分缓解(PR)+完全缓解(CR)
        DCR 疾病控制率(disease control rate)=部分缓解(PR)+完全缓解(CR)+疾病稳定(SD)

        发现HSP70介导的Stub1泛素化以及DBC1介导CASP8均能负调控FOXP3的稳定性，近期他们主要集中于体内Treg稳定性的研究，这些研究为后面的临床应用治疗提供的新的策略；常州市第一人民医院的蒋敬庭教授主要以肿瘤的联合免疫治疗为方向进行的深入研究，深入浅出的介绍了联合免疫治疗的策略以及RFA联合PD-1/PD-L1对与抗肿瘤的作用，并对联合免疫治疗做了重要评价，联合免疫治疗极大的增强了细胞免疫治疗的效果；第三军医大学的钱程教授以实体瘤为模型构建了不同刺激分子和不同靶向肿瘤抗原的CAR慢病毒载体，研究了不同系统对实体瘤治疗可能产生的副作用，优化了CAR-T细胞制备技术，他认为CAR-T技术是一个非常有希望的治疗技术。
        会场上充满激情的讨论，浓厚的学术氛围，充分体现了细胞治疗相关研究与应用的热度及生物谷会议的良好的质量和影响力，会议旨在通过促进业内人士的交流，为基础研究与临床研究的有机结合搭建桥梁。看，细胞治疗的时代已经来临，让我们共同期待生物治疗给我们的生活带来的改变，共同关注生物治疗为我们的健康绘制的广阔蓝图，让我们一起分享本届研讨会即将带来的振奋人心的演讲！